NSAIDs til sau

Av:
Birgit Ranheim, Seksjon for farmakologi og toksikologi, NMBU-Adamstuen
Vibeke Tømmerberg, Helsetjenesten for sau - Animalia

Smertediagnostikk

Sauen har i likhet med mange andre byttedyr stor evne til å skjule smerte. Under naturlige forhold vil tegn på smerte eller skade blir betraktet som et svakhetstegn, noe som øker risikoen for å bli tatt av rovdyr. Raskere hjerte- og/eller respirasjonsfrekvens, skjæring av tenner, immobilitet og unormalt bevegelsesmønster kan være de eneste og nokså uspesifikke tegnene på smerte hos sau. Når man som veterinær har begrenset tid til å observere adferd må man vanligvis ta som utgangspunkt at de tilstander man vet er smertefulle hos andre dyrearter eller mennesker, også vil være smertefulle hos sau. Noen åpenbare eksempler er postoperative smerter etter keisersnitt, uterusprolaps, akutte mastitter og infeksjoner og inflammasjoner/infeksjoner i ledd.

Analgesi

Analgetika er en selvsagt del av ethvert anestesiregime. Aktuelle analgetika som også er en del av anestesiprotokoller til sau er afa-2 adrenerge agonister, butorfanol, ketamin og lokalanestetika. Disse vil ofte ha begrenset varighet og dessuten bivirkninger som gjør dem mindre egnet til postoperativ smertebehandling under feltforhold. NSAIDs (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler) er velegnede analgetika til behandling av mindre intense smerter både i viscera og i somatiske strukturer og smerter knyttet til inflammasjon. De har generelt lengre varighet enn andre analgetika og kan administreres før, under og etter operative inngrep. Fordi bruken av andre analgetika til sau vanligvis er begrenset i forbindelse med operative inngrep, kan det være indisert å administrere et NSAID på et tidspunkt slik at den høyeste effekten inntreffer i tiden rett etter inngrepet. Det betyr at man på sau vanligvis bør injisere et NSAID før man utfører det kirurgiske inngrepet.

Lovverk

Det har etter hvert kommet et betydelig antall NSAIDs på markedet som er godkjent til storfe og gris, men ikke til sau eller geit. Bruk av NSAIDs til sau blir derfor under EU lovgivning regulert etter kaskadeprinsippet, dvs. at NSAIDs som har markedsføringstillatelse til et annet produksjonsdyr kan brukes til sau. Tilbakeholdelesestiden for slakt og melk er da henholdsvis 28 og 7 døgn. Behandlende veterinær har et utvidet ansvar når det brukes legemidler til en art som det aktuelle legemiddelet ikke har markedsføringstillatelse til. Det betyr at man som behandlende veterinær må informere om effekter og eventuelle bivirkninger og følge opp slike pasienter på en hensiktsmessig måte.

Meloxicam (Metacam inj. 20 mg/ml) fikk nylig markedsføringstillatelse til sau i Australia, New Zealand og Canada, i en dose på 1 mg/kg, injisert SC som en engangsbehandling.

Klinisk farmakologi

NSAIDs hemmer enzymene cyclooxygenase (COX) som finnes i to varianter. COX-1 er et såkalt «husholdningsenzym», og produserer prostaglandinger til husholdningsbruk, dvs. til bruk i fysiologiske prosesser i mange ulike vev og organer. COX-2 er hovedsakelig et induserbart enzym, og uttrykket av dette enzymet øker i inflammert vev, samt i CNS ved smertefulle tilstander. De NSAIDs som er aktuelle å bruke til sau er såkalt uselektive NSAIDs, dvs. de hemmer begge COX-enzymene.

Den analgetiske effekten av NSAIDs kan forklares med hemming av prostaglandinproduksjon både i perifert vev og i sentralnervesystemet. Alle NSAIDS har de samme bivirkningene, men det kan være ulik grad, samt individuelle variasjoner i tilbøyeligheten til å utvikle bivirkninger. De viktigste bivirkningene er gastrointestinale ulcerasjoner, som oftest opptrer ved gjentatt behandling, ved bruk av NSAIDs med lang eliminasjonstid eller når det gis til dyr med sjukdommer i mage-tarmkanalen. Sannsynligheten for bivirkninger øker også når NSAIDs administreres sammen med glukokortikoider.

En annen viktig men mindre vanlig bivirkning etter NSAIDs behandling er nyretoksiske effekter. Hypotensjon (f.eks. pga dehydrering, anestesi, blodtap) induserer en lokalproduksjon av prostaglandinger i nyrevevet slik at mikrosirkulasjonen opprettholdes. Dersom denne prostaglandinproduksjonen «slukkes» med NSAIDs er nyrene mer utsatt for å utvikle ischemiske nekroser. Det er derfor av stor betydning å gi væskebehandling ved tilstander som kan disponere for slike bivirkninger i nyrene. En studie viste at ketoprofen i en dose på 30 mg/kg (altså 10 ganger høyere enn anbefalt dose til storfe, gris og sau) ga nyreskader hos friske sauer.

Aktuelle NSAIDs

Fordi det ikke finnes NSAIDs som har markedsføringstillatelse til sau, samt det faktum at farmakologien og de kliniske effektene har begrenset vitenskapelig dokumentasjon, er det grunn til å utvise spesiell aktsomhet med gjentatt behandling, samt ved behandling over lengre tid. NSAIDs som er markedsført til produksjonsdyr (storfe, gris) er aktuelle å bruke til sau. I Norge gjelder dette legemidler med virkestoffene meloksikam, ketoprofen, carprofen og flunixin. Det er hovedsakelig gjort farmakokinetiske studier på et begrenset antall dyr, noe som innebærer at effekten og bivirkningene av legemidlene ikke er undersøkt. Det er heller ikke gjort gode studier som sammenligner effekten av spesifikke NSAIDs ved en definert indikasjon hos sau. I tabellen under er foreslåtte doser, varighet av behandling og administrasjonsmåter angitt for enkelte aktuelle NSAIDs.

Legemiddel	Dose, varighet	Administrasjonsmåte
Flunixin	1-2.2 mg/kg/døgn i inntil 3 døgn	IV, IM
Ketoprofen	3 mg/kg/døgn i inntil 3 døgn	IV, IM
Meloksikam	1 mg/kg som en engangsbehandling	IV, SC
Carprofen	0.7 mg/kg som en engangsbehandling	IV, SC

Noen ønsker å gi NSAIDs peroralt for å kunne følge opp analgetisk eller antiinflammatorisk behandling ved at dyreeier etterbehandler. Det er svært begrenset informasjon om biotilgjengelighet av ulike NSAIDs til voksen sau, men det er vist i en liten studie at meloksikam har en biotilgjengelighet på 74%. Karakteristisk for NSAIDs gitt peroralt til drøvtyggere er den lange tiden til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax ), noe som trolig skyldes begrenset opptak i formager og løpe. Dette illustrerer igjen at peroral administrasjon er lite velegnet dersom man ønsker rask analgetisk effekt.

Unge individer har vanligvis lavere clearance av NSAIDs sammenlignet med voksne dyr. Det betyr at halveringstiden blir lengre. Ved bruk av NSAIDs til lam bør en derfor bruke samme dose i mg/kg som til voksne men anvende lengre doseringsintervall dersom det er aktuelt å gjenta en behandling.

Bruk av smertestillende behandling til sau - tall fra Dyrehelseportalen

Siden 2012 har veterinærer vært pålagt å rapportere inn legemiddelbruk med tilhørende diagnose til alle matproduserende dyr. Vi har sett nærmere på bruk av smertestillende behandling ved noen av de hyppigst registrerte sjukdommene hos sau i Dyrehelseportalen.

Alvorlig og moderat klinisk mastitt (kode 303) er den mest registrerte sjukdomskoden hos sau, og fra 2012 og fram til november 2015 ble det registrert 21.717 behandlinger av denne koden i Dyrehelseportalen. Dette er tilfeller som kun ble behandlet for mastitt, dyr med flere diagnoser er ikke tatt med. Den typen mastitt som omfattes av kode 303 medfører ofte smerte, og juret blir varmt og hovent. I tallene fra Dyrehelseportalen ser vi at det i 84% av tilfellene er brukt legemidler med betennelsesdempende og smertestillende virkning (NSAIDs) som en del av behandlingen, se figur 1. I 2% av tilfellene er det brukt glukokortikoider som også har en betennelsesdempende virkning.

Tall fra Dyrehelseportalen viser at det også brukes mye NSAIDs ved andre vanlige sjukdommer som børbetennelse (kode 303) og leddsjukdom hos spelam (kode 362). At det brukes smertestillende legemidler i så stor grad er bra for dyrevelferden.

Figur 1. Bruk av smertestillende og betennelsesdempende legemidler ved behandling av alvorlig og moderat klinisk mastitt hos søye (kode 303). Legemidler med betennelsesdempende og smertestillende effekt brukes i 86% av tilfellene. Basert på tall fra Dyrehelseportalen fra oppstart 2012 til november 2015. Antall behandlinger er totalt 21.717.