Innvollsparasitter

Medikamentell behandling

Her kan du lese om medikamenter til behandling av koksidier og nematoder (rundorm), og om anthelmintikaresistens. Du kan lese mer om rundorm og om kontroll og forebygging av anthelmintikaresistens i heftet Bærekraftig håndtering av rundorm hos sau.

 

Koksidier

Det finnes per i dag to preparater på markedet til bruk mot koksidiose hos lam: Baycox Sheep vet. (virkestoff toltrazuril) og Vecoxan vet. (virkestoff diklazuril).

Koksidiostatika brukes vanligvis forebyggende. Tidspunktet for forebyggende behandling må vurderes ut i fra smittesituasjonen i besetningen, men det vanlige har vært å behandle lamma 7 dager etter beiteslipp. I 2008 ble det imidlertid gjennomført en undersøkelse  i 6 norske besetninger som tyder på at det gir god effekt også å gi Baycox ved utslipp (Dag 0) (Gjerde et. al, 2009).

Dersom man velger å endre behandlingsrutinene til behandling på Dag 0 er det viktig å være oppmerksom på følgende:

  • Følg ekstra godt med på om det blir symptomer på koksidiose i flokken
  • I undersøkelsen er det lam på 2-3 uker som er behandlet ved utslipp. Det er usikkert om effekten er like god på yngre lam. Dersom man velger å behandle yngre lam ved utslipp er det ekstra viktig å følge godt med
  • Det er Baycox som evt. kan gis ved utslipp, ikke Vecoxan.

Bruken av medikamenter bør alltid begrenses så langt mulig p.g.a. fare for resistensutvikling. I den omtalte undersøkelsen ble det gjort observasjoner i to av flokkene som kan skyldes en mulig resistensutvikling.  Dette gjaldt både toltrazuril og diklazuril. Forsøket ble gjentatt i 2009 i de samme besetningene med samme resultat. Behandling mot koksidiose skal derfor bare brukes når det er behov for det, og det er viktig å redusere smittepresset på beite. Så langt mulig bør lamma ikke slippes ut på samme beite som våren før.

Det er forskjeller mellom de to preparatene når det gjelder tilbakeholdelsestid for slakt: 0 dager for Vecoxan , 42 dager for Baycox. Dette reflekteres også i preparatenes nedbrytningshastighet i naturen. Nedbrytningsprodukter fra Baycox kan oppkonsentreres i miljøet dersom preparatet brukes over lang tid og på begrensede beiteområder. Dette kan ha uheldige effekter på planter og enkle dyrearter.


Rundorm 

Aktuelle anthelmintika 

Anthelmintika som benyttes mot rundorm hos sau deles inn i ulike grupper, basert på kjemisk struktur og virkningsmekanisme. Gruppene som benyttes til behandling av sau er i hovedsak benzimidazoler, levamisolgruppen og makrosykliske laktoner. En ny gruppe, Amino Acetonitril Derivat (AAD), ble lansert i 2009. Stoffene i hver av virkestoffgruppene er så like at det oppstår kryssresistens mellom stoffene i en gruppe.

Alle de nevnte stoffene er relativt bredspektrede. Det vil si at de virker mot de fleste rundormer, noen av dem også mot bendelorm og/eller ikter. Av mer smalspektrede anthelmintika finnes praziquantel som benyttes mot bendelorm, triclabendazol som er effektivt mot leverikter, og closantel som er effektiv mot leverikter og Haemonchus contortus.

Ulike grupper:

Benzimidazoler (BZ)

Denne gruppa inkluderer blant annet virkestoffene albendazol og fenbendazol som finnes i preparater som er markedsført til bruk på sau i Norge. Per i dag er preparatene Valbazen vet®, Curaverm vet® og Panacur vet® registrert her i landet. Benzimidazolene er effektive mot de viktigste gastrointestinale nematodene hos sau, de er ovicide og virker også mot inhiberte stadier. De fleste virker i tillegg mot bendelorm (Moniezia) og noen også mot leverikter.  Effekten av BZ er best når medikamentet kommer ned i vomma og ikke går direkte i løpen. Når det blandes med innholdet i vomma, vil virketiden i tarmen forlenges.

Triclabendazol, som blant annet finnes i preparatet Fasinex ®, regnes med til BZ-ene på grunn av sin kjemiske struktur, men er forskjellig fra de andre på mange måter. Det er smalspektret og kun effektivt i behandling av leverikter. Det er ikke kryssresistens mellom triclabendazol og de andre benzimidazolene som benyttes til sau.

Levamisol

Denne gruppa omfatter imidazotiazoler (levamisol) og tetrahydropyrimidiner (herunder morantel som har vært benyttet i Norge, men ikke lenger finnes på markedet til sau). Det er ingen preparater i levamisolgruppen som markedsføres i Norge per i dag.

Disse stoffene absorberes og skilles ut raskt. Det meste er skilt ut i løpet av 24 timer etter inngiving. De er ikke ovicide. Levamisol har effekt mot alle de viktigste gastrointestinale nematodene hos sau, men har begrenset effekt mot larver i hypobiose. Derfor er disse preparatene ikke å anbefale hvis en forventer å ha hypobiotiske larver i dyra på behandlingstidspunktet. De virker ikke mot bendelorm eller ikter. Terapeutisk sikkerhet/bredde er noe mindre enn for de andre gruppene.

Makrosykliske laktoner (ML)

I denne gruppen finner vi avermektinene og milbemycin. 

De to avermektinene ivermektin og doramektin, finnes i preparater som er registrert til sau i Norge, henholdsvis i Ivomec vet ® og Dectomax vet ® (sistnevnte kun som injektabile til sau). Moxidektin har en lengre effekt enn avermektinpreparatene. Det er ingen preparater med moxidektin registrert i Norge.

ML virker mot alle de viktige gastrointestinale nematodene hos sau, inkludert mot inhiberte stadier. De virker ikke mot bendelorm eller ikter.

Moxidektin er et svært potent ML og virker mot alle de viktige gastrointestinale nematodene hos sau. Det kan, gitt per oralt, beskytte sau mot reinfeksjon med følsomme arter opptil 21 dager etter behandling. Det er derfor et svært effektivt middel i kontroll av nematoder, men langtidseffekten er svært negativ med tanke på resistensutvikling. Det frarådes derfor å benytte moxidektin i norsk sauehold.

Monepantel (Amino- Acetonitril- Derivat (AAD))

Dette er et virkestoff i en helt ny gruppe. Monepantel (Zolvix ®) ble lansert i 2009. Det var da nesten 20 år siden det sist var lansert en ny gruppe anthelmintika. Monepantel virker mot nematoder.

Det er viktig å bevare effekten av denne nye gruppen så lenge som mulig, både i et globalt og nasjonalt perspektiv. Dette legges det også stor vekt på i land der det er store resistensproblemer. Det legges vekt på en forsvarlig, styrt og begrenset bruk av nye medikamenter.

Med den relativt gode resistenssituasjonen vi har i Norge er det foreløpig verken nødvendig eller ønskelig å ta i bruk monepantel her i landet.  Ett av de aktuelle bruksområde kan være karantenebehandling i forbindelse med import av småfe (import av livdyr er i utgangspunktet ikke ønskelig!) der risikoen for introduksjon av resistente parasitter generelt vil være stor.

 

Virkestoff - grupper

Eksempler på virkestoffer

Virker mot / indikasjon

 

 

GIN       F. hepatica       Cestoder

Benzimidazoler

Albendazol

 

Fenbendazol

 

Triclabendazol

+            +  > 10 uker***     +

 

+              -                               +

 

-              + > 2 dager****     -

Levamisol

-          Imidazotiazoler

 

-          Tetrahydropyrimidin

 

Levamisol


Morantel*

 

+             -                            -
+             -                            -

Makrosykliske laktoner

Ivermektin

Doramektin

Moxidektin**

+             -                             -

+             -                             -

+             -                             -

Aminoacetonitril-derivat (AAD)

Monepantel**

+             -                             -

Isokinolinpyrazin-derivat

 

Prazikvantel

-             -                             +                                 

*Ikke lenger på markedet til sau.

** Ikke ønskelig at dette tas i bruk i norsk sauehold per i dag

*** Virker kun på voksne stadier, > 10 uker etter opptak av smitte

**** Virker på alle stadier, > 2 dager etter opptak av smitte

 


Anthelmintikaresistens

Anthelmintikaresistens (AR) er parasittenes arvelige evne til å tolerere en standard dose av et anthelmintikum. En parasitt anses som resistent når den overlever standard anbefalt dose av legemiddelet og denne egenskapen kan overføres til neste generasjon av parasitter.

AR kan undersøkes på flere ulike måter. Aktuelle metoder i praksis er behandlingssjekk og eggreduksjonstest. Et fullt ut effektivt anthelmintika skal redusere egg i avføringen til tilnærmet 0 epg etter behandling. I eggreduksjonstesten gjøres en eggtelling før og etter behandling, og resistens defineres som en reduksjon i epg på < 95 %. Vanligvis oppleves imidlertid ikke kliniske problemer før reduksjonen er under 80 %.

Anthelmintika deles inn i grupper basert på kjemiske egenskaper og virkningsmekanismer. Når det oppstår resistens mot et anthelmintikum i en klasse vil det også gjelde de andre stoffene i gruppa. For eksempel vil man ha resistens mot både albendazol og fenbendazol samtidig (begge er benzimidazoler) og mot både ivermektin og doramektin samtidig (begge er avermektiner).

Situasjonen i Norge

I Norge har AR ikke vært ansett som et klinisk problem, og har vært lite undersøkt. Nyere undersøkelser viser imidlertid at man finner gastrointestinale nematoder som er resistente mot anthelmintika også hos norsk sau. Det er imidlertid regionale forskjeller, og anthelmintikaresistens er foreløpig kun påvist i flokker fra Rogaland og Hordaland (Domke et.al., 2012). I dette området er det funnet resistens mot benzimidazoler i en relativt stor andel av de flokkene som ble undersøkt med bakgrunn i rutiner og beitesystemer som er kjent for å gi økt risiko for anthelmintikaresistens. Det ble funnet resistens mot benzimidazoler i 8 av 10 (80%) slike risikoflokker i Rogaland. Risikofaktorene inkluderte hyppig behandling, behandling og samtidig flytting til reine beiter, manglende rutiner for å sikre korrekt dosering av medikamentet, samt periodevis høy dyretetthet på innmarksbeite.

Resistens mot ivermektiner er hittil ikke rapportert i Norge. Resistens mot levamisol er ikke blitt undersøkt. Det er imidlertid ingen registrerte preparater i levamisolgruppen på det norske markedet i dag, og slike preparater benyttes derfor svært lite.

Det er i hovedsak resistente Haemonchus contortus og Teladorsagia circumcincta som er funnet.  Selv om dette bare er to av mange aktuelle parasitter, utgjør de en stor andel av de parasittene som gir produksjonstap i norsk sauehold. Spesielt bekymringsfullt er det at den blodsugende løpenematoden H. contortus viser resistens, da den både kan føre til et betydelig lammetap på seinsommeren og høsten og sjuke/anemiske søyer om vinteren og våren. 

Konsekvenser av anthelmintikaresistens

Resistente parasitter er i seg selv antakeligvis ikke mer patogene enn de følsomme parasittene, men er vanskeligere å kontrollere fordi man ikke har hjelp av medikamentene. Da gjenstår til slutt kun ikke-medikamentelle tiltak, som reduksjon av dyretetthet og strategisk beitebruk. I ytterste konsekvens kan utbredt anthelmintikaresistens gjøre det nødvendig med vesentlige driftsomlegginger i saueholdet.

Mekanismer for utvikling av resistens

Genene som koder for AR antas å være naturlig tilstede i parasittpopulasjonen, også der det ikke har vært noe seleksjonspress gjennom bruk av anthelmintika. I en situasjon der parasittene ikke utsettes for seleksjonspress vil frekvensen av resistensgener og parasitter med slike gener, holde seg på et lavt nivå.  Ved bruk av anthelmintika får de resistente parasittene et fortrinn og frekvensen av disse vil øke. Anthelmintikaresistens, på et nivå som detekteres / skaper kliniske problemer, antas derfor å være en uunngåelig konsekvens av bruk av anthelmintika over tid. Prosessen kan bremses ved å gjøre seleksjonspresset til fordel for de resistente parasittene så lite som mulig. Reduksjon av seleksjonspresset er en svært viktig del av arbeidet med resistensforebygging.

Det genetiske grunnlaget for AR

De genetiske mekanismene bak anthelmintikaresistens er ikke fullstendig klarlagt, men man mener at de enkleste formene for resistens opptrer som en recessiv egenskap. Endoparasittene, inkludert rundormene, er diploide organismer. Parasitter som er homozygote for resistens vil overleve en normal dose med et anthelmintikum.  De som er heterozygote for resistens og de som ikke har resistensgener, vil ikke overleve behandling med normal dose. Ved underdosering vil derimot både de som er homozygote for resistens og de heterozygote overleve en behandling, slik at frekvensen av resistensgener i parasittpopulasjonen øker.

Når frekvensen av resistensgener er lav, vil underdosering føre til en raskere seleksjon av resistente parasitter enn normaldosering. Men når andelen resistensgener øker, vil man få flere homozygote parasitter og etter hvert nå en terskel der seleksjonen går omtrent like fort ved normaldosering som underdosering.

Risikofaktorer for anthelmintikaresistens

Behandling av vertsdyret med et anthelmintikum vil drepe de fleste følsomme parasittene. Dette gir rundormer med resistensgener en seleksjonsmessig fordel. Utviklingen av AR i en flokk vil bestemmes av i hvilken grad de overlevende resistente parasittene bidrar til neste generasjon.

De viktigste faktorene som påvirker seleksjonshastigheten er:

Gjentatt eksponering for subterapeutiske doser (underdosering)

Underdosering kan skyldes både underestimering av dyras vekt, feil utregning av dose, dårlig fungerende utstyr og dårlig inngivingsteknikk. Det kan også skyldes feil oppbevaring av midlene, eller bruk av midler som har gått ut på dato, og derfor ikke har den ønskede effekten. Underdosering er av betydning fordi det medfører at en større andel av rundormer med resistensgener overlever, og disse får dermed et fortrinn ved at de i større grad bidrar til neste generasjon av parasitter.

Størrelsen på populasjonen som ikke eksponeres for anthelmintika

Det er bare de parasittene som er i vertsdyret på behandlingstidspunktet som eksponeres for anthelmintika. Parasittene som er i frittlevende stadier (i beitet), eller i ubehandlede sauer eller andre vertsdyr (f.eks. storfe, hjortedyr), eksponeres ikke for anthelmintika. De sies å være i refugia. Ordet refugia stammer fra det latinske ordet ’refugere’, som betyr ’rømme unna’ eller ’flykte’. I denne sammenheng betyr det at parasittene har et midlertidig tilfluktssted der de unngår menneskenes forsøk på å utrydde dem med anthelmintika. Refugie-populasjonen er i utgangspunktet mye større enn den parasittpopulasjonen som på et gitt tidspunkt eksponeres for anthelmintika. Den relative størrelsen på disse to populasjonene har stor betydning for hvor raskt AR utvikler seg. 

I utgangspunktet vil nematodepopulasjonen i beitet gjenspeile populasjonen i dyra, også når det gjelder frekvens av resistens. Men umiddelbart etter en behandling med et anthelmintikum vil frekvensen av resistens være høyere i de behandlede dyra enn i den ikke-eksponerte refugie-populasjonen. Hvor stor refugie- populasjonen er, og i hvilken grad de behandlede dyra re-infiseres med nematoder fra denne populasjonen, vil da ha betydning for hvor rask utviklingen mot klinisk resistens vil gå. Dersom dyra slippes på et reint beite etter behandling, vil man seinere kunne få en høy frekvens av resistente nematoder i dette nye beitet. Dette fordi det ikke vil finnes en refugie-populasjon med mange ikke-resistente individer som kan fortynne de mange resistente nemtodelarvene som tilføres.

I en situasjon der frekvensen av resistens er høy, også i refugiepopulasjonen, vil dette prinsippet ha liten betydning. 

Behandlingsfrekvens

Som en hovedregel kan man si at jo hyppigere behandling, jo raskere utvikles AR. I de første 2-3 ukene etter behandling, altså før infektive larver som er tatt opp etter behandling har utviklet seg til eggproduserende nematoder, vil kun egg fra resistente nematoder skilles ut. Når behandlingsintervallene blir korte, får følsomme parasitter liten mulighet for eggproduksjon, og etter hvert vil en større og større andel av parasitteggene/larvene på beitet komme fra resistente parasitter.

Effekten av hyppig behandling vil imidlertid også avhenge av andre faktorer. Hvis størrelsen på refugie-populasjonen relativt sett er liten, kan AR utvikles etter ganske få behandlinger. Dersom refugie-populasjonen relativt sett er stor, vil seleksjonspresset med samme antall behandlinger være mye mindre. En reduksjon av behandlingsfrekvensen alene, trenger derfor ikke være nok til å bremse utviklingen av AR.

Re-infeksjon etter behandling

Hvis det er mye smitte i beitet dyra går på etter behandling, vil dyra reinfiseres med rundorm fra den ubehandlede refugie-populasjonen relativt raskt. Seleksjonspresset vil da bli forholdsvis lite, forutsatt at denne populasjonen ikke har en høy frekvens av resistente parasitter som er avkom etter individer som har overlevd tidligere behandlinger. På den andre siden vil seleksjonen for AR bli sterkere dersom beitet har et lavt smittepress. De resistente parasittene vil da bli dominerende over en lengre periode når det gjelder eggproduksjon. Det skjer for eksempel hvis dyra flyttes til beiter med ingen eller lite smitte samtidig med behandling. Dette gjelder også når forholdene for utvikling til infektive larver (L3) er dårlige (for eksempel hvis det er veldig kaldt), hvis dyrene har en sterk ervervet resistens (gjelder særlig voksne søyer) eller hvis det brukes langtidsvirkende medikamenter.

 

Referanser:

Domke A.V., Chartier C., Gjerde B., Høglund J., Leine N., Vatn S., Stuen S., (2012) Prevalence of anthelmintic resistance in gastrointestinal nematodes of sheep and goats in Norway. Parasitol Res (2012) 111:185–193

Gjerde B., Vatn S., Nielsen B., Dahl J. Forebyggende effekt av toltrazuril (Baycox Sheep vet ®) og diclazuril (Vecoxan vet ®) mot koksidiose hos lam på beite. Norske veterinærtidsskrift nr 3, 2009, s 259- 266.

Relaterte artikler

Sjukdommer:

 

Diagnosikk:

 

Problemstillinger: